De ce unii oameni dezvoltă COVID sever, iar alții nu au nici măcar simptome? Răspunsul e în gene, arată un studiu de anvergură

Genetica unui individ poate influența riscul de infecție și severitatea simptomelor bolii. Un amplu studiu internațional a identificat părți ale genomului uman care pot determina riscul de COVID-19 sever. Cercetătorii au identificat 13 locații (sau loci) în genomul uman care afectează susceptibilitatea și severitatea COVID-19.

De mai bine de un an, cercetătorii și clinicienii încearcă să înțeleagă de ce unii oameni dezvoltă COVID-19 sever, în timp ce alții abia prezintă simptome. Se știe că factorii de risc, precum vîrsta și condițiile medicale subdiacente și factorii de mediu, inclusiv factorii determinanți socio-economici ai sănătății, au rolul de a determina severitatea bolii.

Cu toate acestea, variațiile genomului uman sînt o sursă de variabilitate mai puțin investigată. Pentru revista Nature, membrii COVID-19 Host Genetics Initiative (www.covid19hg.org) au raportat rezultatele unui amplu studiu genetic uman asupra infecției cu SARS-CoV-2. Cercetătorii au identificat 13 locații (sau loci) în genomul uman care afectează susceptibilitatea și severitatea COVID-19.

Oamenii de știință știau deja că variantele genetice umane pot influența severitatea bolilor infecțioase, inclusiv infecția cu SARS-CoV-2. Efectele factorilor genetici variază de la cele ale unor mutații rare, cu impact ridicat, care pot face diferența între o persoană care dezvoltă simptome ușoare și o boală care pune viața în pericol, pînă la variante genetice mai frecvente care afectează doar moderat severitatea simptomelor.

Chiar și așa, studiile genomice umane ale bolilor infecțioase rămîn rare în comparație cu cele ale altor afecțiuni mediate de imunitate, cum ar fi tulburările autoimune. Există mai multe motive pentru asta. Principalul dintre acestea este că bolile infecțioase sînt de obicei studiate, cu accent pe microorganismele care cauzează boala, mai degrabă decît pe gazdă. Mai mult, variantele genetice umane au de obicei efecte relativ mici asupra rezultatelor infecției, comparativ cu efectele factorilor socio-demografici, cum ar fi vîrsta sau accesul la asistența medicală.

Identificarea acestor efecte în general modeste necesită studii asupra unor grupuri mari de oameni bine caracterizați pentru a produce suficientă putere statistică pentru a identifica factorii genetici relevanți. În cele din urmă, spre deosebire de bolile cronice, fereastra pentru caracterizarea severității și a rezultatelor bolilor infecțioase este adesea limitată la o perioadă scurtă în care indivizii sînt simptomatici.

Autorii au depășit aceste provocări prin înființarea rapidă a unei largi colaborări internaționale la începutul pandemiei. Această colaborare de aproximativ 3.000 de cercetători și clinicieni include date din 46 de studii care au implicat mai mult de 49.000 de persoane cu COVID-19 și 2 milioane de persoane de control, cu participanți recrutați din 6 grupuri de strămoși și 19 țări.

Acționînd rapid, autorii au putut recruta pacienți simptomatici și, înființînd colaborări internaționale, au reușit să includă suficienți participanți pentru a depăși limitele de putere statistică. Pentru a obține rezultate comparabile în toate cele 46 de grupuri de studiu, autorii au definit 3 categorii de analize: infecție, care a inclus persoane cu COVID-19 confirmat de medic, confirmat de laborator sau auto-raportat; spitalizare, care a constat din indivizi cu COVID-19 confirmat de laborator moderat pînă la sever; și boli critice, pacienți cu infecție confirmată de laborator care au fost spitalizați și au necesitat sprijin respirator sau au decedat.

Pentru a identifica variantele genetice asociate cu susceptibilitatea și severitatea COVID-19, autorii au comparat mai întîi diferența în frecvența a milioane de variante genetice între persoanele infectate cu COVID-19 și persoanele de control din fiecare studiu. Apoi au combinat rezultatele tuturor celor 46 de studii pentru a crește puterea statistică a datelor lor.

Prin această analiză combinată, autorii au identificat 13 loci care au fost asociați cu infecția cu SARS-CoV-2 și severitatea bolii, inclusiv 6 loci care nu au fost raportați în studiile anterioare de genomică umană ale COVID-19. Patru loci afectează susceptibilitatea generală la SARS-CoV-2, în timp ce nouă au fost asociați cu severitatea bolii. Doi dintre loci neasociați anterior au fost descoperiți numai atunci cînd au fost incluși în analiză indivizi cu ascendență din Asia de Est, evidențiind valoarea includerii diverselor populații în studiile de genomică umană.

Pentru a înțelege mai bine biologia COVID-19 și mecanismele care leagă acești loci de rezultatele bolii, autorii au căutat gene care se aflau în apropierea fiecărui locus (adică „gene candidate”). Ei au identificat mai mult de 40 de gene candidate, dintre care mai multe au fost implicate anterior în funcția imună sau au funcții cunoscute în plămîni, sugerînd că variantele din regiunile genomice evidențiate de descoperirile autorilor ar putea exercita efectul lor asupra rezultatului COVID-19 prin intermediul sistemului respirator.

Un astfel de exemplu este gena TYK2. Variantele acestei gene pot crește susceptibilitatea la infecții cu alte virusuri, bacterii și ciuperci. Autorii au raportat că persoanele care au anumite mutații în TYK2 prezintă un risc crescut de a fi spitalizate sau de a dezvolta boli critice din cauza infecției cu SARS-CoV-2. Un alt exemplu este gena DPP9. Autorii au găsit o variantă în această genă care crește riscul de a deveni grav bolnav cu COVID-19. În special, aceeași variantă poate crește riscul unei boli pulmonare rare caracterizate prin cicatrici ale țesutului pulmonar.

Acest studiu realizat de COVID-19 Host Genetics Initiative reprezintă o etapă majoră în înțelegerea noastră a rolului geneticii umane în ceea ce privește sensibilitatea la SARS-CoV-2; totuși, mai rămîn multe de făcut. Studiile viitoare ar trebui să determine toate genele, căile de semnalizare și mecanismele biologice care leagă locii genomici identificați de rezultatele COVID-19.

Mai mult, în ciuda eforturilor autorilor de a include grupuri de studiu genetice diverse, aproximativ 80% dintre participanți sînt de origine europeană. Este nevoie de studii viitoare care să conțină un număr mai mare de indivizi din alte grupuri de strămoș pentru a exista siguranța că rezultatele se aplică non-europenilor.

O altă întrebare complexă care nu a putut fi abordată în studiul autorilor este efectul combinat al variantelor specifice din genomul SARS-CoV-2 și al variantelor din genomul uman asupra rezultatului bolii. În cele din urmă, așa cum menționează autorii, nu au putut controla pe deplin toți factorii socio-demografici, cum ar fi accesul la asistența medicală. Deși este puțin probabil ca astfel de factori non-genetici să explice toate constatările, ar putea influența unele dintre asociațiile dintre variantele genetice și rezultatul bolii.

În ciuda acestor limitări, implicațiile rezultatelor studiului sînt de anvergură.

„Acest studiu este important nu numai pentru promovarea înțelegerii noastre asupra susceptibilității umane la COVID-19; de asemenea, subliniază valoarea colaborărilor globale pentru clarificarea bazei genetice umane a variabilității sensibilității la boli infecțioase. Infecțiile rămîn printre principalele cauze ale mortalității în țările cu venituri mai mici și reprezintă o amenințare globală în creștere, din cauza schimbărilor climatice, urbanizării și creșterii dimensiunii populației. Genomica umană poate fi un instrument eficient cu care să înțelegem mecanismele biologice care stau la baza răspunsurilor imune la infecții specifice, să identifice indivizii cu risc și să dezvolte noi medicamente și vaccinuri pentru infecțiile existente sau emergente”, se menționează în articolul publicat în Nature.